Hypervirulente Klebsiella pneumoniae

ECDC har nylig utgitt en rask risiko vurdering (Rapid Risk Assessment-RRA) i forbindelse med rapportering av karbapenemase-produserende hypervirulente K. pneumoniae sekvenstype (ST)23. Vi ønsker her å formidle et norsk perspektiv på rapporten til fagmiljøet. 

K. pneumoniae kan deles inn i to patotyper, klassiske K. pneumoniae (CKp) og hypervirulente K. pneumoniae (HvKp) [1].

CKp er i hovedsak assosiert med nosokomiale infeksjoner hos eldre personer med nedsatt immunforsvar og underliggende sykdom. CKp populasjonen er genetisk forskjellig hvor noen kloner er assosiert med antibiotikaresistens og utbrudd i helseinstitusjoner [2,3].

HvKp er derimot assosiert med samfunnservervede alvorlige infeksjoner hos ellers friske personer i alle aldre. I Asia er HvKp en ledende årsak til pyogen leverabscess og kan forårsake infeksjoner i multiple organer med metastatisk spredning til f.eks. lunger, øye og sentralnervesystemet [1, 4]. HvKp populasjonen er genetisk mindre divers og domineres av et fåtall kloner hvor ST23 er den mest vanlige [2,5]. HvKp er primært antibiotikafølsom og lite koblet til resistens. Gode prevalensdata for HvKp mangler, men i studier fra Asia kan man påvise tarmkolonisering med HvKp hos opptil 15 % av voksne personer [1]. Det er også rapporter fra Asia som viser spredning av HvKp på sykehus [6].

Virulensegenskapene til HvKp inkluderer siderofor-systemer for ervervelse av jern (yersiniabactin, aerobactin og salmochelin), toksiner (colibactin), og hypermukoiditet (regulert av rmpA/rmpA2). HvKp uttrykker oftest kapseltype K1, etterfulgt av K2, K5 og K57 [1,4,5]. Virulensfaktorene er ofte koblet til spesifikke virulensplasmider [7]. Koblingen til plasmider har ført til spredning av hypervirulens til cKp samt konvergens av resistens og virulens på samme plasmid som også observert i Norge [8].

Utgangspunktet for ECDC's RRA [9] var en melding om funn av karbapenemase-produserende HvKp ST23 i Irland. Med data fra referanselaboratorier, European Antimicrobial Resistance Genes Surveillance Network og åpne databaser ble 195 K. pneumoniae ST23 isolater fra hele verden inkludert i analysen. Fylogenetisk analyse viste at isolatene delte seg inn i en hovedgruppe av K. pneumoniae ST23 med K1 kapseltype (ST23-K1) og en mindre gruppe av K. pneumoniae ST23 med K57 kapseltype (ST23-K57). Karbapenemasegenene blaKPC-2, blaOXA-48, blaOXA-232, blaNDM-1, og blaVIM-1 ble funnet i 20,5 % av ST23-K1 isolatene. Kun blaOXA-48 og blaVIM-1 ble påvist i isolater fra EU/EEA. Karbapenemasegenene blaOXA-48 og blaNDM-1 ble funnet i fire av syv ST23-K57 isolater. ECDC rapporterer også om upubliserte funn av ST23-K57 isolater med både blaKPC-2 og blaNDM-1 fra Polen.

For å se på utbredelse av HvKp i Norge har vi analysert stammematerialer ved K-res og pågående studier i det norske Klebsiella nettverket NOR-KLEB-NET (http://www.nor-kleb.net/). Ingen karbapenemase-produserende HvKp ST23 er så langt identifisert i Norge, men det er påvist 11 isolater av andre ST med en Kleborate (se nedenfor) virulensscore på 4 hvorav 2 isolater har en kombinasjon av virulensfaktorer som samsvarer med en hypervirulent profil (aerobactin og rmpA) [14]. Disse to isolatene tilhører ST147 (blaNDM-1) og ST2096 (blaOXA-232).

Analyser av helgenomsekvenseringsdata fra den norske Klebsiella studien basert på isolater i NORM (Kp-NORM) og den norske Klebsiella bakteriemi studien (NORKAB) viser at HvKp er sjelden i Norge. Av totalt 868 isolater i Kp-NORM, ble 18 isolater (2,1 %), definert genetisk som HvKp [14]. Isolatene er geografisk spredt over en lang tidsperiode (2001-2015). Syv av disse isolatene tilhørte ST23. Fire ESBL positive isolater ble definert som hypervirulente, ingen av disse er ST23. I NORKAB studien (2017 – 2018) som inkluderer 1121 isolater, ble det påvist 11 ST23 isolater, blant totalt 26 (2,3%) hypervirulente isolater. Ingen av disse var ESBL positive. I forbindelse med undersøkelse for bærerskap av K. pneumoniae i en generell befolkning (Tromsøundersøkelsen) ble det påvist fem hypervirulente isolater (1 %) inkludert ett ST23 isolat blant 484 K. pneumoniae bærerskapsisolater [10]. Forekomsten av HvKp inkludert K. pneumoniae ST23 anses derfor å være begrenset i Norge og det foreligger ingen data som tyder på noen økning.

ECDC peker på tre fokusområder når det gjelder HvKp: (i) økt bevisstgjøring og laboratoriekapasitet for påvisning av HvKp, (ii) prospektiv datainnsamling og overvåkning, samt (iii) infeksjonskontroll [9]. Vi ønsker her å formidle våre betraktninger i forhold til dette.

Mikrobiologisk påvisning av HvKp er utfordrende, blant annet siden det ikke er konsensus om definisjonen av HvKp hverken fenotypisk eller genotypisk [11, 14]. Den mest vanlige fenotypiske testen er «string-test», men den er vist å ha relativt dårlig nøyaktighet [12]. Bruk av PCR for påvisning av spesifikke virulensfaktorer og bruk av MALDI-TOF er beskrevet [15, 16], men må videreutvikles. Foreløpig vil helgenomsekvensering være nødvendig for å kunne analysere bredden av virulensfaktorer.

Bioinformatiske verktøy som Kleborate [13] kan utfra helgenomsekvensering bestemme sekvens- og kapseltype samt utfra påviste virulensfaktorer angi en virulensscore (0-5), hvor 4 eller 5 kan antyde HvKp.

Klinisk presentasjon vil derfor være av stor betydning for å fange opp HvKp infeksjon. HvKp infeksjon bør mistenkes ved:

  • Samfunnservervet invasiv infeksjon
  • Monomikrobielle abscesser i lever, milt, bukspyttkjertel og/eller lunge
  • Sjeldne, alvorlige kliniske presentasjoner som meningitt og endoftalmitt
  • Opphopning av nosokomiale K. pneumoniae infeksjoner med økt alvorlighetsgrad og dødelighet

Basert på dataene fra de norske studiene ser vi ikke behovet for å etablere nye strukturer for spesifikk overvåkning av HvKp i Norge. Overvåkning av karbapenemase-produserende HvKp ivaretas av K-res gjennom de formelle undersøkelsene av isolater med mistanke om karbapenemaseproduksjon. Alle isolater med påvist karbapenemaseproduksjon blir helgenomsekvensert og vil bli undersøkt for virulensfaktorer med Kleborate [13]. Ved sterk mistanke om antibiotikafølsomme HvKp basert på klinisk presentasjon kan Avdeling for medisinsk mikrobiologi ved Stavanger Universitetssjukehus kontaktes med tanke på hjelp til helgenomsekvensering og bioinformatisk analyse (Kleborate). Helgenomsekvenseringsdata fra lokalt sekvenserte isolater med mistanke om HvKp kan også sendes til K-res eller Stavanger for bioinformatisk analyse hvis Kleborate analyse ikke er etablert lokalt. For fremtiden vil det være aktuelt å bruke NORM strukturen med helgenomsekvensering av utvalgte NORM isolater for å se om det skjer endringer i prevalensen av HvKp på nasjonalt nivå. Det er mangel på spesifikke data i forhold til effekt av smitteverntiltak mot spredning av HvKp. Ved mistanke om HvKp bør man følge generelle smitteverntiltak.

Nasjonal kompetansetjeneste for påvisning av antibiotikaresistens (Ørjan Samuelsen, Niclas Raffelsberger og Arnfinn Sundsfjord).

NOR-KLEB-NET/Stavanger Universitetssykehus (Iren H. Löhr og Aasmund Fostervold)

NORM (Gunnar Skov Simonsen)

FHI (Oliver Kacelnik).

Referanser:

  1. Russo TA, Marr CM. Hypervirulent Klebsiella pneumoniae. Clin Microbiol Rev. 2019 May 15;32(3):e00001-19. doi: 10.1128/CMR.00001-19.
  2. Wyres KL, Lam MMC, Holt KE. Population genomics of Klebsiella pneumoniae. Nat Rev Microbiol. 2020 Jun;18(6):344-359. doi: 10.1038/s41579-019-0315-1.
  3. David S, Reuter S, Harris SR, Glasner C, Feltwell T, Argimon S, Abudahab K, Goater R, Giani T, Errico G, Aspbury M, Sjunnebo S; EuSCAPE Working Group; ESGEM Study Group, Feil EJ, Rossolini GM, Aanensen DM, Grundmann H. Epidemic of carbapenem-resistant Klebsiella pneumoniae in Europe is driven by nosocomial spread. Nat Microbiol. 2019 Nov;4(11):1919-1929. doi: 10.1038/s41564-019-0492-8.
  4. Choby JE, Howard-Anderson J, Weiss DS. Hypervirulent Klebsiella pneumoniae – clinical and molecular perspectives. J Intern Med. 2020 Mar;287(3):283-300. doi: 10.1111/joim.13007.
  5. Lam MMC, Wyres KL, Duchêne S, Wick RR, Judd LM, Gan YH, Hoh CH, Archuleta S, Molton JS, Kalimuddin S, Koh TH, Passet V, Brisse S, Holt KE. Population genomics of hypervirulent Klebsiella pneumoniae clonal-group 23 reveals early emergence and rapid global dissemination. Nat Commun. 2018 Jul 13;9(1):2703. doi: 10.1038/s41467-018-05114-7.
  6. Liu C, Du P, Xiao N, Ji F, Russo TA, Guo J. Hypervirulent Klebsiella pneumoniae is emerging as an increasingly prevalent K. pneumoniae pathotype responsible for nosocomial and healthcare-associated infections in Beijing, China. Virulence. 2020 Dec;11(1):1215-1224. doi: 10.1080/21505594.2020.1809322.
  7. Lam MMC, Wyres KL, Judd LM, Wick RR, Jenney A, Brisse S, Holt KE. Tracking key virulence loci encoding aerobactin and salmochelin siderophore synthesis in Klebsiella pneumoniae. Genome Med. 2018 Oct 29;10(1):77. doi: 10.1186/s13073-018-0587-5
  8. Lam MMC, Wyres KL, Wick RR, Judd LM, Fostervold A, Holt KE, Löhr IH. Convergence of virulence and MDR in a single plasmid vector in MDR Klebsiella pneumoniae ST15. J Antimicrob Chemother. 2019 May 1;74(5):1218-1222. doi: 10.1093/jac/dkz028.
  9. European Centre for Disease Prevention and Control. Emergence of hypervirulent Klebsiella pneumoniae ST23 carrying carbapenemase genes in EU/EEA countries. 17 March 2021. ECDC: Stockholm; 2021. https://www.ecdc.europa.eu/en/publications-data/risk-assessment-emergence-hypervirulent-klebsiella-pneumoniae-eu-eea
  10. Raffelsberger N, Hetland MAK, Svendsen K, Småbrekke L, Löhr IH, Andreassen LLE, Brisse S, Holt KE, Sundsfjord A, Samuelsen Ø, Gravningen K. Gastrointestinal carriage of Klebsiella pneumoniae in a general adult population in Norway: a cross-sectional study of risk factors and bacterial genomic diversity. medRxiv 2021.02.06.21251253; doi: https://doi.org/10.1101/2021.02.06.21251253
  11. Harada S, Doi Y. Hypervirulent Klebsiella pneumoniae: a call for consensus definition and international collaboration. J Clin Microbiol. 2018 Aug 27;56(9):e00959-18. doi: 10.1128/JCM.00959-18.
  12. Russo TA, Olson R, Fang CT, Stoesser N, Miller M, MacDonald U, Hutson A, Barker JH, La Hoz RM, Johnson JR. Identification of biomarkers for differentiation of hypervirulent Klebsiella pneumoniae from classical K. pneumoniae. J Clin Microbiol. 2018 Aug 27;56(9):e00776-18. doi: 10.1128/JCM.00776-18.
  13. Lam MMC, Wick RR, Watts SC, Cerdeira LT, Wyres KL, Holt KE. Genomic surveillance framework and global population structure for Klebsiella pneumoniae. bioRxiv 2020.12.14.422303; doi: https://doi.org/10.1101/2020.12.14.422303
  14. Huynh BT, Passet V, Rakotondrasoa A, Diallo T, Kerleguer A, Hennart M, Lauzanne A, Herindrainy P, Seck A, Bercion R, Borand L, Pardos de la Gandara M, Delarocque-Astagneau E, Guillemot D, Vray M, Garin B, Collard JM, Rodrigues C, Brisse S. Klebsiella pneumoniae carriage in low-income countries: antimicrobial resistance, genomic diversity and risk factors. Gut Microbes. 2020 Sep 2;11(5):1287-1299. doi: 10.1080/19490976.2020.1748257
  15. Yu F, Lv J, Niu S, Du H, Tang YW, Pitout JDD, Bonomo RA, Kreiswirth BN, Chen L. Multiplex PCR analysis for rapid detection of Klebsiella pneumoniae carbapenem-resistant (sequence type 258 [ST258] and ST11) and hypervirulent (ST23, ST65, ST86, and ST375) strains. J Clin Microbiol. 2018 Aug 27;56(9):e00731-18. doi: 10.1128/JCM.00731-18.
  16. Huang Y, Li J, Gu D, Fang Y, Chan EW, Chen S, Zhang R. Rapid detection of K1 hypervirulent Klebsiella pneumoniae by MALDI-TOF MS. Front Microbiol. 2015 Dec 21;6:1435. doi: 10.3389/fmicb.2015.01435.